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浙大张丹教授团队、钱骏教授团队及港科大唐本忠院士团队：宫腔造影的新方法--聚集诱导发光（AIE）材料辅助的近红外二b区子宫成像
2021年6月，浙江大学医学院张丹教授团队与浙江大学光电学院钱骏教授团队、香港科技大学唐本忠院士（现为香港中文大学（深圳）教授，理工学院院长）团队合作，在Nano Today杂志（IF：20.722，中科院分区：大类分区1区TOP）发表了原创性研究（Aggregation-induced emission dots assisted non-invasive fluorescence hysterography in near-infrared IIb window. https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101235）。该项工作利用聚乙二醇化的OTPA-BBT纳米颗粒进行小鼠宫腔灌注，提出了一种新的宫腔造影方法。聚乙二醇化的OTPA-BBT纳米颗粒具有聚集诱导发光（Aggregation-induced emission，AIE）的特性，在近红外二b区有很好的亮度。因此，可实现较大成像深度，较高空间分辨率的实时荧光成像。此外，该荧光探针具有稳定、可排泄、无明显生殖毒性的特点，具有较高的生物安全性。该工作模拟临床子宫疾病，在小鼠模型上实现了生理状态下的子宫蠕动显影，子宫破裂的定位、诊断和修复，宫腔异物的成像和诊断等。该工作实现了近红外二b区子宫荧光成像，并对小鼠模型子宫疾病进行辅助诊断和治疗，具有良好的应用前景和临床转化潜力。
图1. 子宫NIR-IIb荧光成像示意图
一、面向生命健康，提出临床问题
子宫是女性生殖系统中重要的器官，在月经周期、胚胎着床、妊娠维持、分娩等生理过程中发挥重要作用。子宫疾病（比如肌瘤、肿瘤、宫腔粘连等）严重影响女性的身心健康，给个人和社会带来庞大的医疗负担。因此，对子宫疾病的影像学诊断的临床需求较大。目前，临床上用于子宫疾病的成像诊断技术主要有超声成像、磁共振成像和子宫输卵管造影，但各有优缺点。超声成像具有无辐射、廉价的特点，但受空间分辨率的限制，对小的病变检测效果不理想，对医生的操作技能和经验有较大依赖性。磁共振成像对细节的呈现具有优势，但在宫腔粘连和输卵管通畅的评估中并不具有优势。子宫内膜和输卵管疾病往往导致不孕，在不孕患者诊疗中有重要价值。子宫输卵管造影通过造影剂在子宫腔、输卵管中的弥散情况来判断宫腔粘连和输卵管通畅程度，简便易行，但是有电离辐射、过敏及脂肪栓塞的风险。
那么有没有更好的办法呢？
二、科学技术创新，寻找解决方案
1.借助近红外二区成像优势
与传统的可见光（360-760 nm）及近红外一区（760-900 nm）波段相比，近红外二区（900-1700 nm）波段通常具有更低的组织光散射和自发荧光，因此，近红外二区荧光成像通常具有更大的成像深度，更高的空间分辨率。其中，近红外二b区（1500-1700 nm）成像表现出更高的清晰度和穿透能力。
图2.不同近红外波段的成像效果
2.利用AIE材料的优势
聚集诱导发光（AIE）是中国科学家唐本忠院士提出的原创理论。近年来，AIE探针在生物医学诊疗领域的应用受到广泛关注。AIE材料不仅解决了传统有机染料聚集导致淬灭的问题，还具备高亮度、极好的光稳定性、低生物毒性以及可通过修饰AIE分子靶向各种生物医学靶点等诸多优势。
图3. AIE材料不同聚集状态下的发光强度
（Aggregation-induced emission, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5361-5388）
该工作中使用的OTPA-BBT纳米颗粒是一种典型的AIE材料，在近红外二b区有很好的亮度。此外，该纳米材料在生物环境（血液、宫腔灌注液）、极端环境（强酸/强碱、冻干/复水）中都具有极好的稳定性。聚乙二醇修饰的OTPA-BBT纳米颗粒具有可排泄的特点，大大降低了宫腔灌注纳米颗粒过程中，即使有微量纳米颗粒进入循环系统的风险。
图4. OPTA-BBT纳米颗粒的表征
小鼠宫腔灌注OTPA-BBT纳米颗粒后，会不会对子宫造成影响，产生生殖毒性？该研究通过对宫腔灌注造影后的小鼠进行交配实验以评估其生育力，并进行子宫、输卵管、卵巢的形态学评估，验证了OTPA-BBT纳米颗粒料宫腔灌注对雌性小鼠生殖能力没有明显影响。这是首次从生育力角度对纳米材料进行生物安全性表征，提出了纳米材料应用生殖安全性思考。
图5.宫腔灌注AIE探针对生殖系统毒性、小鼠生育力的评估的评估
三、动物模型研究，探索临床转化
在近红外二b区成像窗口，利用OTPA-BBT纳米颗粒在小鼠模型上进行无创荧光子宫造影，可清晰地显示小鼠典型的“Y”形子宫以及实时子宫蠕动。在此基础上，对小鼠子宫进行手术干预模拟子宫破裂、子宫畸形、宫腔占位（息肉、肿瘤等）等临床病理状态，探索该成像方法的临床应用场景。
利用小鼠“Y”形子宫的特点，在小鼠一侧子宫制造破裂口，模拟子宫破裂/穿孔的临床场景。通过宫腔灌注OPTA-BBT在近红外二b区进行无创荧光子宫造影，可以准确定位和诊断子宫破裂。手术修补子宫破裂部位后，可通过再次造影，确认修补效果。
图6. NIR-IIb荧光成像技术用于子宫穿孔的早期识别及定位
利用小鼠自体脂肪填充于宫腔，模拟宫腔内占位病变（如子宫黏膜下肌瘤）。在近红外二b区进行无创荧光子宫造影，可观察到宫腔内荧光信号缺损区域，表明病变位置。通过对比两侧宫腔在灌注AIE纳米颗粒后的显影时间，可以发现有占位病变的一侧宫腔显影较正常侧慢。而回抽后，病变侧的造影剂存留时间较长。解除自体脂肪填充后，两侧子宫在灌注和回抽后显影时间基本相同。
图7. NIR-IIb荧光成像技术用于宫腔占位的识别与评估
研究团队介绍
论文的第一作者为生殖遗传教育部重点实验室、浙江大学医学院附属妇产科医院住院医师余晓明，共同第一作者为生殖遗传教育部重点实验室、浙江大学医学院附属妇产科医院博士研究生应燕芸、浙江大学光电科学与工程学院博士研究生冯哲及南开大学生命科学学院齐迹研究员。通讯作者为浙江大学医学院附属妇产科医院张丹教授，共同通讯作者为浙江大学光电科学与工程学院钱骏教授及香港科技大学唐本忠院士。
该工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省重点研发计划、浙江省自然科学基金和中央高校基本科研基金支持。
通讯作者介绍
张 丹
浙江大学医学院教授，主任医师，博士生导师，哈佛大学访问学者。现任浙江大学医学院副院长，浙江省女性生殖健康研究重点实验室副主任，生殖遗传教育部重点实验室PI，浙江大学医学中心生殖遗传中心主任，生殖健康国际科技合作基地负责人。浙江省科技创新领军人才，浙江省卫生高层次创新人才，浙江省高校生殖健康与生殖安全高水平创新团队带头人。兼任中国妇幼健康研究会生殖内分泌学专委会副主委，中国中西医结合学会生殖医学专委会副主委，国家辅助生殖技术管理专家库专家成员，浙江省中西医结合学会生殖医学专业委员会主任委员，浙江省女医师协会副会长。担任Frontiers of Endocrinology等3个SCI期刊编委，JAMA、JCEM等期刊审稿人。主持国家自然科学基金6项、国家重点研发计划课题1项、国家级教学项目1项、浙江省重点研发计划1项、省部级项目7项，主参国家重点/重大研究项目2项；人民卫生出版社《卵巢功能不全》主编，人民卫生出版社《实用人类辅助生殖技术》副主编，参编中/英文专著8部、获国家发明专利4项；参编中国临床指南或专家共识6部。以第一完成人获教育部科技进步二等奖、中国妇幼健康科技成果奖一等奖。以第一/通讯作者在Aging Cell、Molecular Aspects of Medicine、Human Molecular Genetics、Human Genetics、Environmental Pollution、Jama Network Open等期刊发表SCI收录论文60余篇。曾获“2019年度国家住院医师规范化培训优秀专业基地主任”、“浙江百姓信赖的优秀助孕医师”等荣誉称号。
钱 骏
浙江大学光电科学与工程学院教授/博士生导师，教育部青年长江学者，入选浙江大学“高层次人才培育支持计划”和“基础研究长周期考核计划”，浙江省“新世纪151人才工程”第二层次培养人员。现为浙江大学生物系统工程与食品科学学院副院长，现代光学仪器国家重点实验室主任助理，先进光子学国际研究中心副主任。担任中国生物医学工程学会生物医学光子学分会青年工作组副组长，中国生物材料学会影像材料与技术分会委员，中国医药生物技术协会造影技术分会委员，中国化学会分子聚集发光专业委员会委员，国家药监局生物医学光学重点实验室学术委员会委员等。近几年重点开展了“高阶非线性光学显微成像”和“近红外二区荧光活体成像”的工作。共发表SCI论文110多篇。其中，以第一/通讯作者在Nature Communications、Advanced Materials、ACS Nano、Angewandte Chemie、Advanced Optical Materials、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Biomaterials、Theranostics、Nano Today、Science Bulletin等期刊发表研究论文80篇（IF>20共计10篇，20>IF>10共计30多篇）。以第一作者在Cell子刊Chem发表长篇综述论文1篇。被包括Nat. Methods，Nat. Commun.，Nat. Rev. Chem.等在内的期刊SCI他引4000多次（单篇最高他引300多次），H-index为42。获浙江省自然科学一等奖1项。一项工作入选了“2012中国光学重要成果”。在国内外学术会议上作大会/主题/邀请报告40余次。主持了国家自然科学基金面上、青年项目，973子课题，企业横向项目，临床仪器开发项目等。主参了国家自然科学基金重点项目。
唐本忠
中国科学院院士，香港中文大学（深圳）教授、理工学院院长。作为AIE概念的提出者和研究的引领者，唐本忠教授累计发表学术论文约1600篇，他引116000余次，H指数为153。唐本忠教授长期致力于有机光电功能材料在生物医用材料及光电诊疗方向的应用研究，其所提出的原创“聚集诱导发光（AIE）”材料体系及其在光电功能材料和生物成像领域的应用，入选中科院文献情报中心和汤森路透联合发布的《2015年科学研究前沿》，并位于化学与材料学研究热点的第二位。唐本忠教授先后获得多项荣誉及奖励，如国家自然科学一等奖（2017），何梁何利科学与技术进步奖（2017）、第27届夸瑞兹密国际科学奖（2014）、美国化学会高分子学术报告奖（2012）、国家自然科学二等奖（2007）、裘槎高级研究成就奖（2007）、中国化学会高分子基础研究王葆仁奖（2007）和爱思唯尔出版社冯新德聚合物奖（2007）等。目前，唐本忠已累计培养各类人才近400人，有200余人活跃在科研领域，其中数十人入选国家各层次人才计划，并拥有独立课题组100余个。
第一作者介绍
余晓明
浙江大学医学院附属妇产科医院住院医师，2019年硕士毕业于浙江大学医学院，以第一或共同第一作者在Nano Today（IF=20.722），Theranostics（IF=11.556），J Mater Chem B（IF=6.311）等期刊发表SCI论文3篇，以共同作者发表SCI论文7篇。
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“2024-2026年度浙江省科协青年人才托举培养项目”被托举人公示
